Protagonista della prima stagione è la famiglia Harmon, formata dallo psichiatra Ben, dalla moglie Vivien e dall'adolescente figlia Violet. Gli Harmon si sono appena trasferiti da Boston a Los Angeles alla ricerca di un nuovo inizio per riconsolidare il loro legame familiare, recentemente scosso da un tradimento di Ben con una giovane studentessa. Al loro arrivo a Los Angeles, però, troveranno nuove disavventure ad aspettarli. Sin dall'inizio scoprono che i precedenti proprietari della loro nuova casa, una coppia omosessuale, è morta tra le mura domestiche apparentemente a causa di un omicidio/suicidio. La loro vicina di casa Constance e sua figlia Adelaide, affetta da sindrome di Down, entrambi ex inquilini della casa, diventano frequenti e indesiderati ospiti. Moira O'Hara è invece la loro nuova domestica, anch'essa legata al passato della casa, che agli uomini si presenta giovane e seducente mentre le donne la vedono come una donna anziana e malinconica.
Ben inizia a ricevere i suoi pazienti all'interno della casa, utilizzando una delle tante stanze come studio. Uno in particolare, un adolescente psicotico di nome Tate Langdon, fa la conoscenza di Violet, di cui presto si innamora.
Dal momento in cui gli Harmon si stabiliscono nella casa, strani e spesso violenti eventi si verificano con regolarità crescente. La casa, costruita nei primi anni del 1900, è stata teatro di decine di morti violente e perciò è conosciuta da tutti come «La casa degli omicidi» (The Murder House).

Nel 1964 sorella Jude dirige l'istituto Briarcliff, un ospedale psichiatrico presieduto dal monsignor Timothy Howard. Briarcliff diventa in breve il ricettacolo di tutte le paure più nascoste dell'essere umano: dal serial killer "Bloody Face",a possessioni demoniache; fino ad arrivare alle improvvise apparizioni degli alieni ed all'oscuro passato dell'enigmatico e sadico dottor Arden,che conduce in segreto una serie di esperimenti brutali che portano alla creazione di creature violente che vagano liberamente nei boschi circostanti Briarcliff. A fermare questa serie di atrocità sarà la giornalista Lana Winters, ricoverata nell'istituto contro la sua volontà in quanto lesbica.

La terza stagione della serie, girata on location direttamente a New Orleans, segnerà il ritorno di Jessica Lange nei panni della strega Fiona. La donna è spesso indicata col titolo di “Suprema” per via delle sue abilità: Fiona è infatti potentissima, ed è una diretta discendente delle famigerate streghe di Salem.
Scordatevi però l'immagine che avete in testa: niente verruche, niente rughe, niente nasi adunchi, solo fascino e classe per lei, che ha sapientemente usato alcuni trucchetti per rimanere al top, come ogni diva che si rispetti.
L'omicidio di una giovane strega di Salem vicino a New Orleans convincerà Fiona ad abbandonare Los Angeles, dove trascorre un'esistenza di alto profilo, per tornare a casa e riallacciare i rapporti con la figlia Cordelia (Sarah Paulson), la direttrice dell’Accademia Miss Robichaux per Giovani Ragazze Eccezionali (una sorta di Hogwarts per signorine, infatti la scuola rappresenta un porto sicuro per le giovani streghe fin dal 1868).
Il corpo studentesco - e la linea di sangue delle streghe - continua a diminuire perchè i membri della congrega hanno paura di figliare e passare ai loro discendenti non solo i poteri magici, ma anche oscure forze che potrebbero distruggere per sempre la stirpe.